Seguindo nossa série anterior interpretando a definição da FDA, as diretrizes regulatórias e os riscos de segurança para produtos com microagulhas, muitos profissionais do setor entraram em contato para compartilhar observações de que a estrutura regulatória da FDA para microagulhas exerceu influência tangível sobre a revisão de produtos nacionais na China. A maioria dos dispositivos domésticos de microagulhas metálicas de Classe II são registrados como agulhas rolantes (20‑03‑05), uma subcategoria de instrumentos médicos tradicionais chineses no Catálogo de Classificação de Dispositivos Médicos. Alguns produtos são registrados sob o nome de “adesivo transdérmico de microagulhas”, seguindo também o caminho regulatório para instrumentos médicos tradicionais chineses.

Vários leitores mencionaram microagulhas de silício monocristalino desenvolvidas no exterior. Um produto fabricado pela NanoPass (Israel) obteve a aprovação de dispositivos médicos Classe III de importação da China em 2019, representando um dos poucos produtos de microagulhas de silício de cristal único comercialmente disponíveis em todo o mundo. Este dispositivo foi aprovado pela FDA em 2009 como um dispositivo médico de Classe II sob o nome comercial MicronJet 600, formalmente designado comoagulha intradérmica de lúmen único. Sua forma física difere substancialmente das microagulhas cosméticas conhecidas do público; funcionalmente, assemelha-se a um injetor intradérmico de agulha curta. Durante a autorização 510(k) da FDA, as seringas intradérmicas tradicionais da Terumo e da BD foram selecionadas como dispositivos predicados para demonstrar equivalência substancial.

Nos círculos de pesquisa clínica, o artigo de revisãoEntrega terapêutica habilitada por microagulhas e biossensor em ensaios clínicos(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) é a primeira revisão abrangente dedicada exclusivamente a ensaios clínicos com microagulhas. Extraindo os principais insights desta publicação, este artigo descreve sistematicamente categorias técnicas, cenários clínicos, principais resultados de ensaios e tendências do setor de microagulhas investigadas em pesquisas clínicas.

Entrega terapêutica habilitada por microagulhas e biossensorização em ensaios clínicos

Resumo

Microagulhas (MNs) são matrizes de protrusão em escala micrométrica integradas em diversas plataformas de dispositivos. Eles são amplamente estudados para administração terapêutica, bem como para biossensorização in vivo e ex vivo. Beneficiando-se de méritos proeminentes, incluindo administração minimamente invasiva e sem dor, potencial para autoaplicação e compatibilidade com diversas cargas terapêuticas, as microagulhas são uma grande promessa para administração local e sistêmica de medicamentos. Esta revisão resume os ensaios clínicos globais de microagulhas iniciados desde 2007. Os dispositivos de microagulhas testados são agrupados em cinco categorias: microagulhas ocas, adesivos de microagulhas, microagulhas de radiofrequência, rolos de microagulhas e outras microagulhas para fins especiais. A análise sistemática é realizada abrangendo configurações de microagulhas, cronogramas de testes e distribuição geográfica.

Palavras-chave: microagulhas; ensaios clínicos; entrega de medicamentos; tecnologia de diagnóstico; terapêutica inovadora; materiais poliméricos

Introdução

Microagulhas são saliências em escala micrométrica, normalmente com várias centenas de micrômetros de comprimento. Podem ser montados em rolos, cabos terapêuticos tipo caneta, substratos de adesivos ou seringas convencionais. O seu mecanismo central baseia-se na geração de numerosos microcanais transitórios através da barreira cutânea para facilitar a penetração de agentes terapêuticos em camadas viáveis ​​da pele; certos projetos podem conseguir a entrada direta do medicamento na circulação sistêmica. Caracterizados por perfis de baixa dor, fácil operação, viabilidade de uso doméstico e perfis de segurança favoráveis, vários dispositivos de microagulhas concluíram testes clínicos e alcançaram comercialização.

Este estudo pesquisou o banco de dados público ClinicalTrials.gov e identificou 127 ensaios clínicos diretamente relevantes para a tecnologia de microagulhas. Os dispositivos testados foram classificados em cinco grupos: microagulhas ocas, adesivos de microagulhas, microagulhas de radiofrequência, rolos de microagulhas e microagulhas diversas. As microagulhas ocas são subdivididas em tipos de microssensores com microinjeção e sem injeção; Os adesivos à base de microagulhas abrangem adesivos solúveis, adesivos revestidos e adesivos simples destinados exclusivamente ao pré-tratamento da pele.

Categorias de microagulhas implantadas em ensaios clínicos

2.1 Microagulhas Ocas

As microagulhas ocas representam a modalidade mais adotada em ensaios clínicos, representando 33,6% de todos os estudos incluídos. Eles são divididos em variantes de biossensor com microinjeção e sem injeção, de acordo com o uso pretendido.

Tipo de microinjeção: administra diversos agentes terapêuticos por via intradérmica em locais de tecido alvo;

Tipo sem injeção: principalmente para amostragem de fluido intersticial para permitir biodetecção minimamente invasiva de biomarcadores.

Dispositivo representativo: MicronJet 600 desenvolvido pela NanoPass Technologies (Israel). É um instrumento estéril de uso único equipado com três microagulhas ocas de silício monocristalino de 600 μm, compatível com a administração de todos os medicamentos aprovados para injeção intradérmica.

Principais aplicações clínicas

Entrega de vacina: Um ensaio (NCT01304563) conduzido pela Universidade de Hong Kong administrou a vacina trivalente contra influenza via MicronJet 600, confirmando segurança e imunogenicidade favoráveis.

Entrega de insulina: Uma pesquisa do Emory University Diabetes Center demonstrou que microagulhas ocas podem proporcionar uma administração intradérmica de insulina eficaz e sem dor para crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1.

Terapia ocular: O SCS Microinjector® desenvolvido pela Clearside Biomedical emprega microagulhas ocas para injetar suspensão de acetonido de triancinolona no espaço supracoroidal para tratamento de doenças inflamatórias do segmento posterior, como a uveíte.

2.2 Patches de microagulhas

• 2.2.1 Patches de microagulhas solúveis

Fabricado a partir de polímeros hidrofílicos. Após a penetração na pele, as pontas das agulhas dissolvem-se localmente e liberam os medicamentos carregados no tecido alvo.

Um teste de adesivo para vacina contra influenza (NCT02438423) liderado pela Emory University utilizou um adesivo contendo 100 microagulhas de polímero solúvel em água de 650 μm de comprimento.

A SkinJet conduziu um ensaio clínico (NCT03646188) investigando adesivos de microagulhas solúveis carregados de doxorrubicina para terapia de carcinoma basocelular.

• 2.2.2 Patches de microagulhas revestidos

Substratos não dissolvíveis com agentes terapêuticos revestidos nas pontas das microagulhas.

Qtrypta™ (M207), um adesivo de microagulhas para tratamento de enxaqueca aguda, contém 1.987 microagulhas de titânio, cada uma com 340 μm de comprimento.

Os adesivos de microagulhas revestidos com abaloparatida são explorados para terapia transdérmica da osteoporose pós-menopausa.

• 2.2.3 Patches de microagulhas nus

Não carreguem nenhuma carga útil. Eles são projetados apenas para pré-tratamento da pele, gerando microcanais para aumentar a permeabilidade da pele em formulações tópicas subsequentes. O 3M Microchannel Skin System (MSS) exibiu excelente segurança e tolerabilidade do sujeito em vários estudos clínicos.

2.3 Microagulhas de radiofrequência (RF)

A energia RF (3 kHz-300 GHz) é fornecida à derme por meio de eletrodos de microagulhas para induzir a coagulação dérmica e desencadear a remodelação do colágeno, aplicada principalmente no rejuvenescimento estético e no tratamento de cicatrizes.

A peça de mão Endymed PRO Intensif obteve autorização da FDA para indicações estéticas faciais.

O Lutronic Infini está equipado com um cartucho intercambiável de 49 pinos com microagulhas isoladas banhadas a ouro que fornecem energia de radiofrequência focada. Cartuchos intercambiáveis ​​de diferentes tamanhos adaptam-se a lesões de dimensões variadas.

2.4 Rolos de microagulhas

Dispositivos portáteis do tipo rolo com microagulhas de aço inoxidável montadas no tambor do rolo, adequados para tratar grandes áreas da pele. O sistema MTS Roller™ do Clinical Resolution Laboratory fornece múltiplas especificações de comprimento de agulha, variando de 0,2 mm a 2,0 mm, e tem sido amplamente utilizado em ensaios clínicos focados no reparo da pele.

Tendências observadas em ensaios clínicos com microagulhas

3.1 Perfis estatísticos de ensaios clínicos

• Distribuição geográfica: Os Estados Unidos sediaram o maior número de ensaios clínicos com microagulhas (57 estudos), seguidos pela Europa e Leste Asiático.
• Evolução da linha do tempo: O primeiro ensaio clínico de microagulhas do mundo foi iniciado em 2007; o número anual de ensaios atingiu o pico em 2018.
• Parâmetros do dispositivo: O comprimento médio das microagulhas varia substancialmente entre as modalidades; As microagulhas de RF têm o comprimento médio mais longo, aproximadamente 1560 μm.

3.2 Orientações de aplicação terapêutica

• Entrega de medicamentos: produtos químicos de moléculas pequenas, terapêuticas com peptídeos e proteínas, preparações à base de células e outros;
• Vacinação: investigação sobre administração intradérmica visando a gripe, a COVID-19, o sarampo, a poliomielite e outras vacinas;
• Biosensor: monitoramento minimamente invasivo em tempo real de analitos in vivo, como penicilina, lactose e levodopa.

Conclusão

Graças à sua natureza minimamente invasiva e operação fácil de usar, a tecnologia de microagulhas demonstra amplas perspectivas em administração terapêutica, vacinação e biosensor minimamente invasivo. Ainda existem gargalos técnicos. As futuras prioridades de investigação incluem a melhoria da capacidade de carregamento de medicamentos e a otimização da vestibilidade e do desempenho analítico em tempo real para sensores vestíveis baseados em microagulhas. Os produtos de microagulhas comercialmente aprovados pela FDA até o momento incluem MicronJet 600, SkinPen® Precision System e a série MTS Roller™.